Eddy Hartono, Imam D Mulyawan,Telly Tessy
Department of Obstetric and Gynecology, Faculty of Medicine, Hasanuddin University Makassar-Indonesia
ABSTRACT
Background: The use of different agents for induction of ovulation, mainly clomiphene citrate and gonadotropins, is associated with various problems and drawbacks. This study introduces aromatase inhibition anastrozole as an oral method of ovulation induction that could eliminate problems due to clomiphene citrate.
Objective: To compare between clomiphene citrate and anastrozole as an ovulation induction.
Design: Randomized clinical trial study with statistical analysis by using Independent T test
Setting: Women of infertile couple who would be stimulated ovulation in outpatient clinic Wahidin Sudirohusodo Hospital Makassar South Sulawesi in the periods of twelve months from January to December 2005. They were randomly allocated into clomiphene citrate group (clomiphene citrate 50 mg for 5 days start at third day to seventh day of menstrual cycle) and anastrozole group (anastrozole 1 mg for 5 days start at third day to seventh day of menstrual cycle). The dependent variables are number of follicle and endometrial thickness.
Participants: Sixty-six cases are divided into 33 cases as clomiphene citrate group and 33 cases as anastrozole group fulfilling the inclusion criteria (infertile women with uterine and ovary normal).
Outcome measured: number of follicle and endometrial thickness
Results: There was significant different between both of sample according to number of follicle which clomiphene citrate group have mean 2,82 ± 0,769 (SD) and anastrozole group have mean 1,15 ± 0,364 (SD). There was significant different between both of sample according to endometrial thickness which clomiphene citrate group have mean 5,64 ± 0.929 (SD) and anastrozole group have mean 8,94 ± 1,694 (SD).
Conclusion: The study concluded anastrozole group tends to produce single follicle otherwise in clomiphene citrate group tends to preduce multiple follicles
and endometrial thickncss i n a nastrololc group was thicker than clomiphene citrate group.
Key words: anastrozole, clomiphene citrate, number of follicle, endometrial thickness
PERBANDINGAN KLOMIFEN SITRAT DAN ANASTROZOLE
SEBAGAI PEMICU OVULASI
Eddy Hartono ,Imam D.Mulyawan, , Telly Tessy
Subbagian Fertilitas Endokrin dan Reproduksi Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar
PENDAHULUAN
Latar belakang
Proses terjadinya ovulasi secara fisiologis perlu diketahui dengan baik, terutama dalam penanganan pasangan infertil yang memerlukan obat-obat pemicu ovulasi. Infertilitas karena gangguan ovulasi dengan penyebab endokrinologis hanya meliputi 20-36% dari keseluruhan kejadian infertilitas. Proses terjadinya ovulasi hingga kini belum seluruhnya terungkap dengan jelas.1
Gangguan fertilitas diperkirakan mempengaruhi 10 -15 % pasangan tetapi presentase tersebut bisa dibawah perkiraan, karena ketidakmampuan untuk hamil menyebabkan stigma memalukan yang disembunyikan dan sesuatu yang dirahasiakan untuk sebagian pasangan. Sebagian yang lain tidak pemah tercatat karena mereka tidak mampu untuk mencari pengobatan secara medis. Kegagalan untuk memperoleh pemeriksaan dan berbagai pengobatan menambah kejadian yang menyedihkan pada kasus infertilitas karena sebenamya sederhana saja, dengan pilihan pemakaian obat yang tepat dan tidak terlalu mahal maka pada infertilitas yang anovulasi atau bahkan pada penanganan infertilitas yang tidak diketahui penyebabnya {unexplained infertility) bisa diatasi. 2-4
Diantara pasangan perkawinan di Amerika Serikat yang berumur 15-44 tahun,, dilaporkan kira-kira 13% merupakan pasangan infertil menurut survey tahun 1965 dan 1985. Pada akhir tahun 80-an diperkirakan terdapat 5 juta pasangan infertil.2,3
Stimulasi ovarium pada penanganan infertilitas bisa dilakukan sendirian atau dilanjutkan dengan inseminasi intrauterin dan teknologi reproduksi bantu. Saat ini terdapat dua pengobatan utama yang digunakan untuk memicu ovarium yaitu antiestrogen oral klomifen sitrat dan gonadotropin injeksi.2-8
Penggunaan obat yang berbeda-beda untuk induksi ovulasi terutama klomifen sitrat dan gonadotropin berhubungan dengan bermacam-macam masalah dan terdapat beberapa kekurangannya. Masalah dan kekurangan yang berhubungan dengan penggunaan obat untuk induksi ovulasi saat ini antara lain :
· Risiko bahaya pada sindroma hiperstimulasi ovarium
· Kejadian kehamilan multipel yang tinggi
· Angka kehamilan yang rendah meskipun angka ovulasi tinggi (khusunya pada klomifen sitrat)
· Hasil luaran obstetrik yang jelek
· Membutuhkan monitoring yang ketat, khususnya pada pengobatan FSH
· Sangat mahal (pengunaan FSH)
· Pemberian parenteral (FSH)
- Kemungkinan risiko keganasan ovarium.2-4
Telah diketahui bahwa klomifen sitrat secara luas dipergunakan sebagai pemicu ovulasi pada wanita infertil. Meskipun pada awalnya diberikan pada sindroma ovarium polikistik, klomifen sitrat kerap kali dipakai dalam rejimen tunggal atau kombinasi dengan sediaan gonadotropin. Klomifen sitrat sebagai bagian dari prosedur pemicu ovulasi, tidak jarang pula diindikasikan pada kasus infertilitas yang tidak diketahui penyebabnya. Sebagai obat pemicu ovulasi, klomifen sitrat memperlihatkan angka ovulasi dan kehamilan sebesar 60 – 85% dan 10 – 20%. Akibat antagonis di perifer (khususnya pada lapisan endometrium dan lendir servik), maka seringkali ditemukan penurunan 40-50% angka implantasi, meskipun diperoleh angka ovulasi yang tinggi. Penjelasannya adalah ketika anti estrogen terjadi begitu lama, maka akan terjadi penipisan lapisan endometrium (tebal endometrium < 8mm).4-10
Penggunaan penghambat aromatase dalam bidang infertilitas telah diperkenalkan pada dekade akhir ini. Sediaan penghambat aromatase nir-steroid, pertama kali diperkenalkan dalam pengobatan kanker payudara wanita pascamenopause. Dengan menghambat aktifitas aromatase, akan terjadi penurunan massa tumor dan produksi estrogen secara sistemik.3‘5‘6‘11
Penghambat aromatase menghambat konversi dari androgen menjadi estrogen Dengan pemberian penghambat aromatase terjadi penurunan kadar estrogen pada sirkulasi yang dihasilkan oleh ovarium dan produk estrogen lokal yang dihasilkan otak dimana hal in menyebabkan negatif feedback sehingga melepaskan gonadotropin. Dari hipotesis ini penghambat aromatase menyebabkan blocking produksi estrogen dari semua sumber dengan menghambat aromatisasi, hal ini akan menyebabkan rangsangan axis hipotalamik hipofisis dari estrogen negatif feedback, sehingga menghasilkan peningkatan sekresi gonadotropin dan menyebabkan stimulasi folikel ovarium. Keunggulan penghambat aromatase dari klomifen sitratsebagai pemicu ovulasi antara lain penghambat aromatase tidak menimbulkan deplesi reseptor estrogen khususnya jaringan endometrium dan mucus serviks, sehingga meningkatkan laju implantasi. Penghambat aromatase mampu memperkuat sensitifitas pulsasi FSH terhadap pematangan folikel, karena akumulasi androgen pada awal fase proliferasi akan meningkatkan ekspresi reseptor FSH. Penghambat aromatase merupakan sediaan penghambat aromatase nir steroid reversibel yang mempunyai waktu paruh singkat (± 48 jam) sehingga tidak mengganggu ovulasi dan embriogenesis dini. Angka kehamilan ganda pada pemberian penghambat aromatase akan menurun karena kebanyakan akan mengalami ovulasi tunggal.11-20
Adapun keuntungan-keuntungan dari penghambat aromatase generasi ketiga, yaitu :
· Penghambat enzim aromatase yang paling kuat
· Sangat spesifik menghambat enzim aromatase tanpa hambatan yang bermakna terhadap enzim steroidogenesis yang lain
· Pemberiannya secara oral
· Bioavailabilitasnya 100% setelah pemberian secara oral
· Pengeluaran yang cepat dari tubuh (waktu paruh yang pendek ~45 jam)
· Tidak terjadi akumulasi obat atau metabolitnya
· Tidak ada metabolit aktif yang bermakna
· Toleransinya baik pada pemberian oral bertahun-tahun
· Efek samping yang sedikit dengan tolerabilitas yang tinggi
· Sangat aman tanpa kontraindikasi yang bermakna
· Relatif tidak mahal.2-9,12-19
Rumusan Masalah
1. Apakah ada perbedaan jumlah folikel antara pemberian anastrozole dan klomifen sitrat.
2. Apakah ada perbedaan ketebalan endometrium antara pemberian anastrozole dan klomifen sitrat.
Tujuan Penelitian
a.Tujuan Umum
Untuk membandingkan antara penggunaan anastrozole dan klomifen sitrat sebagai pemicu ovulasi pada pasien infertil.
b. Tujuan Khusus
1. Membandingkan jumlah folikel yang dihasilkan antara pemberian anastrozole dan klomifen sitrat.
2. Membandingkan ketebalan endometrium pada pemberian anastrozole dan klomifen sitrat.
Manfaat Penelitian
1. Memberikan altematif penggunaan obat pemicu ovulasi pada pasien infertil.
2. Sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya.
BAHAN DAN CARA
Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian dengan rancangan randomized clinical trial.
Tempat Penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di poliklinik reproduksi RSUP Perjan dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar dan dokter praktek klinik swasta di Makassar.
Populasi dan Sampel
a. Populasi
Populasi pada penelitian ini adalah pasangan infertil yang telah diskrining untuk pemberian pemicu ovulasi untuk mendapatkan kehamilan.
b. Sampel
Sampel pada penelitian ini adalah wanita pasangan infertil. Pemilihan sampel dilaksanakan secara consecutive sampling yaitu semua wanita pasangan infertil yang akan dilakukan pemicu ovulasi yang memenuhi kriteria inklusi akan diambil sebagai sampel.
a. Kriteria inklusi:
1. Wanita infertil primer atau sekunder yang menginginkan kehamilan
2. Kedua tuba paten dari hasil pemeriksaan histerosalpingografi
3. Uterus dan ovarium normal
b. Kriteria eksklusi :
Penderita yang megalami putus obat dalam penelitian ini
c. Besar sampel
Pada penelitian ini dari hasil perhitungan statistik didapatkan jumlah sampel 33 kasus untuk masing-masing subyek penelitian
Pengelolahan dan Penyajian Data
Data diolah dengan menggunakan program komputer SPSS (Statistical Package for Social Science} for window versi 11.5. Uji statistik dengan menggunakan uji Chi Square untuk mengetahui hubungan antara dua variabel dan uji T Dua Sampel untuk membandingkan antara dua variabel. Selanjutnya hasil penelitian akan disajikan dalam bentuk label dan grafik yang disertai dengan penjelasan.
Aspek Etis
Sebelum penelitian dilaksanakan peneliti meminta keterangan kelayakan etik {Ethical Clearence) dari Komisi Etik Penelitian Biomedis pada Manusia Fakultas Kedokteran Unhas. Semua penderita diberi penjelasan secara lisan dan menandatangani lembar persetujuan untuk ikut dalam penelitian secara sukarela.
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
Pada penelitian ini kami ingin membandingkan penggunaan klomifen sitrat dan anastrozole sebagai pemicu ovulasi. Sebagaimana kita ketahui bahwa penggunaan obat pemicu ovulasi yang biasanya kita gunakan saat ini adalah klomifen sitrat dan gonadotropin injeksi. Penggunaannya bisa digunakan klomifen sitrat saja atau digunakan bersama-sama dengan pemberian gonadotropin injeksi. Pada pengobatan pemicu ovulasi ini tentunya kita harus melakukan skrining terhadap pasien-pasien yang akan dilakukan pemberian obat-obat pemicu ovulasi. Oleh karena itu pemeriksaan yang seksama terhadap pasangan pasutri tersebut harus benar-benar dilakukan dengan baik untuk menentukan pengobatan yang mana yang tepat untuk pasangan pasutri tersebut.
Adapun langkah-langkah penting yang akan dilakukan sebelum melakukan pemberian obat pemicu ovulasi yaitu :
· Melakukan diagnosis yang tepat dan menyeluruh serta melakukan pemeriksaan pada pasien untuk menegakkan diagnosis banding untuk menyingkirkan penyakit-penyakit lain yang kemungkinan menyebabkan anovulasi dan infertilitas serta mengatasi penyakit yang mendasari jika ada
· Mengoptimalkan keadaan kesehatan pasien sebelum dilakukan pemicuan ovulasi Ketentuan pengobatan yang tepat untuk memicu 1 telur atau ovum untuk dimatangkan
· Pengamatan yang cermat dan hati-hati pada pengobatan siklus (dengan USG atau tes biokimia) untuk memeriksa respon ovarium
· Dosis obat yang tepat untuk mencegah adanya efek samping dan komplikasi
· Penatalaksanakan saat terjadinya ovulasi (kapan melakukan USG berkenaan dengan ukuran danjumlah folikel yang berkembang)
· Kapan saat yang tepat untuk pematangan dan melepaskan satu sel telur
· Melakukan hubungan seksual pada saat yang tepat
· Tes kehamilan untuk mengetahui hasil dari stimulasi ovarium.2-6,19
Selama periode bulan Januari sampai dengan Desember 2005 telah dilakukan penelitian terhadap 66 wanita dari pasangan infertil yang menjalani pengobatan dengan pemakaian obat-obat pemicu ovulasi pada poliklinik reproduksi RSUP Perjan dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar dan dokter praktek klinik swasta di Makassar yang telah memenuhi kriteria inklusi. Dari 66 sampel yang dilakukan penelitian terdiri dari 33 sampel yang diberikan obat pemicu ovulasi dengan memakai klomifen sitrat 50 mg dan 33 sampel yang diberikan obat pemicu ovulasi anastrozole 1 mg.
Pada tabel 1 menunjukkan bahwa analisis statistik dari karakteristik sampel yang diambil dalam penelitian ini menghasilkan nilai p > 0,05 yang berarti tidak bermakna. Sehingga karakteristik sampel yang kami gunakan dari analisis statistik ini adalah homogen sehingga selain telah diskrining dengan kriteria inklusi kemungkinan mempengaruhi dalam hal pemberian obat-obat pemicu ovulasi terhadap hasil penelitian ini bisa diminimalkan. Sampel yang digunakan merupakan kelompok wanita usia reproduktif dan pengambilan sampel dilakukan secara acak sehingga didapatkan sampel yang lebih homogen antara kedua kelompok sampel. Seperti halnya di Amerika Serikat kelompok infertil yang populasinya sebesar 10 sampai 15 % adalah pasangan yang berusia antara 15 – 44 tahun. Dari kelompok ini tidak semuanya yang datang untuk mendapatkan pengobatan terhadap infertilitasnya, karena berbagai macam alasan untuk tidak datang mendapatkan pertolongan pengobatan.2-5
Pada penelitian ini perbandingan antara pemakaian obat klomifen sitrat dan anastrozole sebagai pemicu ovulasi kami bandingkan dengan pemeriksaan USG tranvaginal terhadap jumlah folikel dan ketebalan endometrium yang dihasilkan oleh kedua kelompok pengobatan pemicu ovulasi tersebut.
Pada tabel 2 dan grafik 1 menunjukkan gambaran dan jumlah folikel yang dihasilkan oleh pemberian kedua kelompok sampel. Pada tabel 2 didapatkan nilai rerata jumlah folikel dari kelompok klomifen sitrat adalah 2,82 ± 0,789 (SD) sedangkan nilai rerata jumlah folikel dari kelompok anastrozole adalah 1,15 ± 0,364 (SD). Uji statistik dengan Uji T Dua Sampel didapatkan nilai p < 0,05 yang berarti terdapat perbedaan yang bermakna antara kedua kelompok sampel.
Dalam hal ini bisa dikatakan bahwa dengan pemberian klomifen sitrat folikel yang dihasilkan cenderung menghasilkan folikel yang multipel yaitu sekitar 2-3 folikel matang. Dalam grafik 1 bisa dilihat dengan jelas perbedaan rerata jumlah folikel yang dihasilkan oleh kedua kelompok sampel tersebut. Sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Mitwally dan Casper2‘3 bahwa masalah dan kekurangan dari pemakaian obat klomifen sitrat untiik pemicu ovulasi adalah suatu ovulasi yang multipel dan akhimya bisa terjadi kehamilan yang multipel pula. Bukan berarti bahwa klomifen sitrat tidak baik untuk dipakai sebagai obat pemicu ovulasi akan tetapi obat ini akan lebih baik digunakan sebagai obat pemicu ovulasi untuk menghasilkan beberapa folikel matang misalnya saat stimulasi ovarium terkontrol pada penanganan pasangan infertil dengan teknik reproduksi bantu.2-6
Pada tabel 3 dan grafik 2 menunjukkan ketebalan endometrium yang dihasilkan oleh kedua kelompok sampel. Pada tabel 3 menunjukkan nilai rerata ketebalan endometrium dari kelompok klomifen sitrat adalah 5,64 ± 0,929 (SD) dan ketebalan endometrium dari kelompok anastrozole adalah 8,94 ± 1,694, dari hasil penelitian ini didapatkan bahwa kelompok anastrozole menyebabkan ketebalan endometrium lebih tebal dari pada kelompok klomifen sitrat. Dengan uji statistik menggunakan Uji T Dua Sampel didapatkan nilai p < 0.05 yang berarti terdapat perbedaan yang bermakna antara kedua kelompok sample.
Perbedaan tersebut akan lebih jelas terlihat pada grafik
Dari hasil penelitian yang dilakukan oleh Mitwally 3,4 ketebalan endometrium pada pasien dengan siklus yang anovulasi pada PCOS dengan pemberian letrozol ketebalan endometrium pada saat pemberian akan diberikan injeksi HCG adalah 8,1 ± 2,4 (SD) sedangkan dengan pemberian klomifen sitrat ketebalan endometriumnya adalah 6,2 ± 2,5 (SD), sedangkan ketebalan endometrium pada pasien dengan siklus yang berovulasi dengan pemberian letrozol ketebalan endometrium yang didapatkan adalah 8,9 ±1,2 (SD) dan dengan pemberian klomifen sitrat ketebalan endometriumnya adalah 5,0 ± 1,0 (SD), dimana dengan analisis statistik nilai p < 0,001 yang berarti terdapat perbedaan yang bermakna antara pemberian letrozole dan klomifen sitrat terhadap ketebalan endometrium.2‘3
Yagel meneliti terhadap kelompok pemberian klomifen sitrat , ternyata terjadi penipisan endometrium sebesar 15-50 %, demikian hal yang dikemukakan oleh Gonen dan Casper2 menyatakan bahwa tiadanya kehamilan (perlakuan dengan klomifen sitrat) pada kelompok dengan ketebalan endometrium < 6 mm pada pertengahan siklus.
Ketebalan endometrium yang kurang pada kelompok klomifen sitrat ini disebabkan oleh karena adanya deplesi reseptor estrogen sehingga menurunkan pertumbuhan 1apisan endometrium pada fase proliferasi, hal ini terjadi karena masih adanya pengaruh klomifen sitrat sampai pada pertengahan siklus menstruasi karena adanya zu-isomer dari klomifen sitrat yang masih menetap didalam tubuh karena waktu paruhnya yang panjang (beberapa minggu) dan pengeluarannya yang lambat hal ini akan menyebabkan akumulasi efek antiestrogenik pada pemberian obat pemicu ovulasi pada siklus berikutnya.2-3 Pada penelitian ini kelompok anstrozole menghasilkan ketebalan endometrium yang kurang lebih normal atau lebih tebal dibandingkan dengan kelompok klomifen sitrat, hal ini karena anastrozole tidak menyebabkan deplesi reseptor estrogen pada pertengahan siklus sehingga pertumbuhan endometrium tidak dipengaruhi oleh anastrosole ini. Selain itu hal ini disebabkan karena waktu paruh anastrozole ± 45 jam sehingga setelah selesai pemberian obat, efek anastrozole akan segera hilang 2-4
Dengan adanya efek pada ketebalan endometriurn ini pada pemberian obat pemicu ovulasi maka dengan pemberian klomifen sitrat angka kehamilannya akan menjadi rendah meskipun angka ovulasinya tinggi. Sedangkan dengan pemberian anastrozole angka kehamilannya akan lebih tinggi karena pertumbuhan endometrium pada fase proliferasi tidak akan terganggu sehingga pertumbuhan endometrium lebih tebal dan hal ini akan lebih baik untuk terjadinya implantasi hasil fertilisasi. Pada penelitian ini tidak dilakukan observasi sampai pasangan infertil tersebut bisa mencapai suatu kehamilan, yang seharusnya bisa dipantau pada sekitar hari ke 35 siklus haid setelah pasangan tersebut menjalani prosedur yang ditetapkan untuk mendapatkan suatu kehamilan. Hal ini karena keterbatasan waktu dari peneliti untuk melakukan pemantauan lebih lanjut terhadap sampel yang ada.
KESIMPULAN
1. Pada kelompok anastrozole cenderung menghasilkan jumlah folikel tunggal sedangkan kelompok klomifen sitrat cenderung menghasilkan jumlah folikel yang multipel.
2. Ketebalan endometrium pada kelompok anastrozole lebih tebal daripada kelompok
klomifensitrat
DAFTAR PUSTAKA
1. Baziad A. Pemakaian obat pemicu ovulasi. Dalam endokrinologi ginekologi. Edisi kedua. Media aesculapius FKUI. 2003. h.103
2. Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibitors in ovulation induction. Seminars in Reproductive Medicine. 2004. Volume 22.No 1; 61 – 73
3. Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibition for ovarian stimulation : future avenues for infertility management. Current Opinion in Obstetrics and Gynecologiy. 2002. 14; 255-63.
4. Silva PD. Management of ovulatory dysfunction in the infertile couple. Gundersen Lutheran Medical Journal. 2004. Vol 3 number 1: p. 21-4
5. Putra ID. Penghambat aromatase sebagai alternatip pemicu ovulasi. Majalah obstetri dan ginekologi Indonesia. 2004. h. 178-183
6. Correa FJS. Use aromatase inhibitors for induction of ovulation. Femina. April 2004 ; Vol 32. No. 3; p.9
7. Silva PD. Management of ovulatory dysfunction in the infertile couple. Available from: http://www.gundluth.org/web/misc/MedicalJoumal.nsf/%24Images/lmage2/%24file/OvulatoryDysfunction.pdf+aromatase4-inhibitor.4- infertilitv.+induction+ovulation&hl=id Accessed on 20/1/2005
8. Mitwally MF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients resistant to clomid. Available from: http://www.2ofus4now.org/ Article.asp?ArticleID=346 Accessed on 20/1/2005
9. ______ . Comparison of an aromatase inhibitor with Clomiphene Citrate forInduction of Ovulation. Available from: http: //www. royaninstitute. org /Award/ Abstracts/Aw Ab 01.htm Accessed on 20/1/2005
10. The practice committee of the American Society for reproductive medicine. Use of clomiphen citrate in women. Fertil Steril. 2003. vol. 80: p. 1302-8
11. MacReady N. Off-label use: Aromatase inhibitors show promise in fertility Tx. Available from: http://www.findarticles.com/p/articles/mi_mOCYD/is_17 39/ ai_n6212363 Accessed on 20/1/2005
12. Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase inliibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to cloiniphene citrate. Available from:
http://www.infertilityspecialist.com/letrozole.html Accessed on 20/1/2005
13. Sukcharoen N. Management of anovulatory infertility association with polycystic ovary syndrome (PCOS). J.Med Assoc Thai. 2004.p. 182-8
14. Conway SC. Aromatase inhibitor (Letrozole) shows promising results in fertility treatment. Available from: http://www.infertilitvspecialist.com/ letrozole.html Accessed on 20/1/2005
15. Sukcharoen N. Management of anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Med Assoc Thai. 2004. Vol 87. p. 192-7
16. Lavery S. Drugs used in reproductive medicine. Current Obstetrics & Gynaecology. 2003. p.355-61. Available at: www.sciencedirect.com Accessed on 20/1/2005
17. Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility. Human Reproduction. 2003 : vol 18. no. 8: p. 1588-97
18. Goker ENT, Levi R, Kamar A, Tavmergen E. Aromatase inhibitors in ovulation
Induction. Turkish J. Fertil. 2003. vol.3; p. 21-6
19. Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibitors for the treatment of infertility. Expert Opin Investig Drugs. 2003. Vol 12 353-72
